Toll样受体(TLR)在触发先天性和适应性免疫反应中发挥着至关重要的作用。它们不仅启动先天免疫反应，而且还是先天免疫和适应性免疫之间的重要连接器。
Toll样受体(TLR)可分为十个，除了TLR10与其他不同，被认为是Toll样信号传导的免疫调节剂。特异性免疫可分为四类，涉及不同的TLR组合。
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TH1免疫反应
TH1免疫反应是对抗细胞内细菌、原生动物和真菌的宿主免疫反应，涉及的免疫细胞包括M1样巨噬细胞、产生IFN-γ的CD4+ T细胞、细胞毒性CD8+ T细胞和iNKT1等。
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涉及TH1免疫通路的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、多发性硬化症、接触性皮炎和结核病等。
关键TLR：TLR7、TLR8和TLR9
这三者都位于巨噬细胞的内体区室中。TLR7、TLR8 和 TLR9对应的配体分别是单链RNA、细菌核糖体RNA和未甲基化的CpG DNA寡核苷酸。这些配体是在巨噬细胞吞噬溶酶体中细菌或原生动物的消化过程中产生的。
TLR7、TLR8和TLR9主要的信号通路涉及IRF5和IRF7，它们上调IL-12和IFN-γ等下游靶标。TLR8信号转导激活IRF5，而TLR7/9信号转导激活IRF7。
TLR7和TLR9首先激活MyD88复合物，包含TRAF3、TRAF6、IRAK4、IRAK1、IKKα、OPNi 和 DOCK2等等。其激活顺序为：
· TLR7通过激活MyD88从而首先激活IRAK1，再影响IKKα，使其触发转录因子IRF7。IRF7也可以被IRAK1磷酸化。
· TLR8则通过激活MyD88首先激活TAK1，再影响IKKβ。TAK1还可以激活下游分子JNK。当IKKβ易位到细胞核中时，它会触发转录因子IRF5。
IRF5和IRF7的协同作用以产生IL-12，从而引发TH1反应，上调IFN-γ。
TH2免疫反应
TH2免疫反应是应对寄生虫的免疫反应，分为TH2a和TH2b。
TH2a涉及炎性嗜酸性粒细胞、产生IL-4/5的CD4 T 细胞、具有类胰蛋白酶活性(MCt)的肥大细胞、iNKT2细胞和IgG4 B细胞。
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Th2b则涉及嗜碱性粒细胞、产生IL-13/4的CD4 T细胞、具有类胰蛋白酶/糜酶活性的肥大细胞(MCtc)、iNKT2 细胞和产生IgE的B细胞。
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TH2免疫与1型IgE相关的过敏性疾病密切有关，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎等。
关键TLR：TLR1、TLR2和TLR6
TLR2和TLR6在嗜碱性粒细胞或肥大细胞等APC的表面上表达。
TLR2可以在细胞表面与TLR6或TLR1形成异二聚体，共同识别三酰基脂蛋白，从而触发MAL接头分子，其激活MyD88非依赖性通路，产生IL-4，触发TH2免疫反应。
TLR2-TLR6异二聚体则激活下游PI3K和AKT通路。TLR2激活导致TPL2(MAP3K8)被激活，继而通过IKK2介导激活NFκB通路。TPL2还激活MEK1/2和ERK1/2信号转导，从而触发TH2免疫通路。
除了IL-4之外，依赖TLR6而上调的IL-25和依赖TLR1/TLR6的IL-33也是驱动TH2免疫反应的关键细胞因子。
Th22免疫反应
Th22免疫代表宿主针对细胞外细菌、原生动物和真菌的免疫反应。涉及中性粒细胞N1、分泌IL-22的Th细胞、iNKT17细胞和IgG2 B细胞。
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TH22主导的免疫通路与3型免疫复合物超敏反应有关，包括阿瑟氏反应和类风湿性关节炎等疾病。
关键TLR：TLR2、TLR4和TLR5
与TH22免疫通路相关的主要TLR是TLR2、TLR4和TLR5，在中性粒细胞、树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞的表面表达。
TLR2同型二聚糖可识别革兰氏阳性细菌细胞壁中的肽聚糖和脂磷壁酸，同时还与真菌细胞壁中的β-葡聚糖相互作用。TLR4则负责识别革兰氏阴性菌细胞壁中的 LPS 内毒素。此外，TLR5可识别在运动细菌中发现的鞭毛蛋白。
TLR4 信号转导触发MyD88、IRAK1和IRAK4组成的复合物。IRAK4激活IRAK1导致IRAK1自磷酸化及其与MyD88复合物的解离。随后，IRAK1 与泛素结合酶UBC13和UEV1A结合，促进TRAF63/TAK6复合物的泛素化。
IRAK1的激活也会诱导TAK1和TRAF6激活，诱导下游NFκB易位到细胞核中，从而触发炎症基因的表达，上调IL-1、IL-6和TNF-α。此外，TAK1激活也导致转录因子AP1依赖于MAPK的激活。
Thαβ免疫反应
THαβ免疫是宿主针对病毒和朊病毒等传染性分子的免疫反应，涉及NK1细胞、分泌IL-10的CD4 T细胞、iNKT10细胞、CD8 T细胞和IgG1 B细胞。
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THαβ 免疫与2型抗体依赖性细胞毒性超敏反应有关。涉及THαβ免疫通路的自身免疫性疾病包括Graves病、重症肌无力和系统性红斑狼疮等。
关键TLR：TLR3、TLR7和TLR9
TLR3、TLR7和TLR9主要在浆细胞样树突状细胞的内体区室中表达，内体区室为病毒和 TLR 之间的相互作用提供了理想的环境。
TLR3可识别病毒复制过程中产生的dsRNA，而TLR7可检测该阶段也存在的ssRNA。TLR9则可识别在细菌和病毒基因组中未甲基化的CpG DNA。
涉及TLR3、TLR7和TLR9的信号通路汇聚在IRF3和IRF7上，启动下游1型IFN信号通路，从而启动THαβ免疫应答。激活后，TLR3直接触发TRIF-IRF3信号通路，TLR7和TLR9激活IRAK1-IRF7信号通路。
TRIF-IRF3信号通路触发涉及TRAF3、TBK1和IKKε的级联反应。另一方面，TLR7和TLR9激活MyD88通路，通过IRAK1进一步激活IKKα，在细胞核激活转录因子IRF7。
IRF3和IRF7均能激活IFN-α和IFN-β的产生，从而启动THαβ免疫应答。此外，IL-27和IL-10也是驱动细胞因子之一。
小结
TLR不仅可以通过拮抗剂来治疗自身免疫性疾病，在其他领域也有应用。例如TLR激动剂可用于触发宿主对癌症的免疫反应，诱导癌细胞凋亡，从而作为肿瘤治疗的辅助药物。在疫苗开发中，配方里增加TLR激动剂也可以加强疫苗对致病原的效力。
参考文献：
1.Chu, Y.-T.; Liao, M.-T.; Tsai, K.-W.; Lu, K.-C.; Hu, W.-C. Interplay of Chemokines Receptors, Toll-like Receptors, and Host Immunological Pathways. Biomedicines 2023, 11, 2384. https://doi.org/10.3390/biomedicines11092384
2.Jang YH, Choi JK, et al.House Dust Mite Increases pro-Th2 Cytokines IL-25 and IL-33 via the Activation of TLR1/6 Signaling. J Invest Dermatol. 2017 Nov;137(11):2354-2361. doi: 10.1016/j.jid.2017.03.042.
